我校基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院張春林,、馮建團(tuán)隊(duì)的青年教師何美娜主導(dǎo)完成的研究論文“Black Phosphorus Nanosheets Protect Neurons by Degrading Aggregative α-syn and Clearing ROS in Parkinson's Disease”,,近日發(fā)表于材料學(xué)國(guó)際頂級(jí)期刊Advanced Materials(IF:29.4)。該研究報(bào)道了黑磷納米片降解α-syn蛋白聚集,、清除ROS保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞改善帕金森病的機(jī)制,。

帕金森病(PD)是中老年人中第二常見(jiàn)的神經(jīng)退行性疾病,。其主要病理表現(xiàn)為黑質(zhì)多巴胺(DA)能神經(jīng)元變性,、壞死和錯(cuò)誤折疊α-突觸核蛋白(α-syn)聚集形成路易小體。目前,,PD的藥物治療策略主要集中在補(bǔ)充DA能神經(jīng)元變性,、壞死引發(fā)的多巴胺分泌不夠,緩解臨床癥狀,,但該策略不會(huì)延緩疾病的進(jìn)展,,并存在副作用。因此,,迫切需要開(kāi)發(fā)新的策略來(lái)提高PD治療的特異性和療效,。
α-syn錯(cuò)誤折疊和聚集是帕金森病的主要致病事件。過(guò)表達(dá),、基因突變都會(huì)造成α-syn蛋白異常聚集,,形成神經(jīng)毒性的α-syn纖維。聚集的α-syn纖維可誘導(dǎo)線(xiàn)粒體功能障礙,,促進(jìn)活性氧(ROS)的產(chǎn)生,,擾亂泛素蛋白酶體、自噬等降解系統(tǒng),,從而導(dǎo)致多巴胺神經(jīng)元死亡,。反之,線(xiàn)粒體的損傷、ROS的產(chǎn)生,、降解系統(tǒng)障礙又會(huì)促進(jìn)α-syn蛋白的聚集。這兩個(gè)過(guò)程形成了惡性循環(huán),,加劇多巴胺能神經(jīng)元的功能喪失,。因此,α-syn聚集,、ROS過(guò)載是干預(yù)PD的一個(gè)重要靶點(diǎn),。
該團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)新型二維納米材料-黑磷納米片(BPNSs),可有效地穿過(guò)血腦屏障(BBB),,保護(hù)多巴胺能神經(jīng)元,,改善PD癥狀,但其作用機(jī)制不清楚,。進(jìn)一步的機(jī)制研究利用多種模型,,諸如α-syn體外共培養(yǎng)模型、多種PD細(xì)胞模型,、線(xiàn)蟲(chóng)模型和PD轉(zhuǎn)基因小鼠模型,,探究BPNSs對(duì)PD神經(jīng)保護(hù)作用的細(xì)胞、分子機(jī)制,。首先在體外模型中發(fā)現(xiàn)BPNSs可以直接結(jié)合α-syn纖維,,并通過(guò)范德華力觸發(fā)其降解。其次,,BPNSs可激活自噬,,降解α-syn聚集蛋白,維持α-syn穩(wěn)態(tài),。此外,,BPNSs還可以顯著改善線(xiàn)粒體功能障礙,降低胞質(zhì),、線(xiàn)粒體內(nèi)ROS水平,,挽救神經(jīng)元死亡和突觸喪失。最后,,在MPTP誘導(dǎo)的PD小鼠模型和hA53T α-syn轉(zhuǎn)基因PD小鼠中觀察到BPNSs穿透血腦屏障,,阻止多巴胺神經(jīng)元的丟失,減輕DA依賴(lài)的行為障礙,??傊撗芯勘砻鰾PNSs具有作為PD臨床治療的新型納米藥物的潛力,。

圖示BPNSs在細(xì)胞,、線(xiàn)蟲(chóng)和小鼠帕金森病模型中的神經(jīng)保護(hù)作用示意圖
A.BPNSs穿過(guò)血腦屏障示意圖。B.BPNSs在線(xiàn)蟲(chóng)模型中的神經(jīng)保護(hù)作用。C.BPNSs降解α-syn聚集以及清除ROS保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞改善帕金森疾病的分子機(jī)制,。
基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院張春林教授和馮建教授為該文章的共同通訊作者,,基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院何美娜副教授、在讀博士研究生張祥明,、冉霞講師為文章的并列第一作者,。基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院多名師生參與該研究,。我校分子醫(yī)學(xué)工程研究中心和基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)科學(xué)研究中心提供了儀器和技術(shù)支持,。該研究受多項(xiàng)國(guó)家自然科學(xué)基金資助,也是學(xué)校近年來(lái)圍繞“雙一流”內(nèi)涵建設(shè),,持續(xù)完善創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)和優(yōu)秀青年科技人才政策體系的成果之一,。
何美娜博士是學(xué)校引進(jìn)的博士青年人才,入選學(xué)校優(yōu)秀青年人才培養(yǎng)計(jì)劃,。主要研究方向?yàn)槁殉补δ茉缢?、帕金森病的機(jī)制及靶向治療。先后承擔(dān)國(guó)家自然科學(xué)基金青年基金,、地區(qū)基金,、中國(guó)博士后面上基金及省科技廳項(xiàng)目等;在Science Bulletin(IF:18.9,,中科院一區(qū)),、Cell death and disease(IF:9.0,中科院一區(qū)),、Aging cell(IF:7.8,,中科院一區(qū))、Cellular And Molecular Life Sciences(CMLS)(IF:8.7,,中科院二區(qū))等學(xué)術(shù)期刊上發(fā)表多篇研究論文,;授權(quán)國(guó)家發(fā)明專(zhuān)利1項(xiàng)。
原文鏈接:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/38696266