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貴醫(yī)要聞

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科研前線(xiàn)｜影響因子18.0！他們研發(fā)了一種新型工程化外泌體疫苗

日期：2024-11-15 作者：孟繁 來(lái)源：藥學(xué)院 點(diǎn)擊：

近日,，貴州醫(yī)科大學(xué)高秀麗教授聯(lián)合軍事醫(yī)學(xué)研究院鄭愛(ài)萍教授在《Bioactive Materials》雜志上發(fā)表了題為“Fc-empowered exosomes with superior epithelial layer transmission and lung distribution ability for pulmonary vaccination”的研究論文,，該論文鑒于黏膜屏障的保護(hù)性質(zhì)及其外泌體獨(dú)特的生物活性，對(duì)黏膜疫苗的策略進(jìn)行了具體定制,，通過(guò)肺部吸入的方式進(jìn)行接種疫苗,，間接增加了疫苗接種的依從性，并為未來(lái)潛在的流行性傳染疾病疫苗研發(fā)提供了新策略,?！禕ioactive Materials》為中科院一區(qū)期刊，影響因子為18.0,。

新生兒Fc受體（FcRn）作為細(xì)胞膜上的IgG Fc部分受體,，以pH依賴(lài)的方式結(jié)合并保護(hù)IgG轉(zhuǎn)胞吞于肺上皮，有效阻止其溶酶體降解,，從而增長(zhǎng)IgG的體內(nèi)半衰期,，并積極參與IgG的轉(zhuǎn)運(yùn)、維持及代謝過(guò)程,。近年來(lái),，F(xiàn)c融合蛋白(免疫球蛋白分子的晶體可溶性碎片部分)通過(guò)將Fc片段與目標(biāo)蛋白融合，因其能賦予新特性并增強(qiáng)穩(wěn)定性和半衰期,，而得到廣泛應(yīng)用,。在此背景下，本文介紹了一種創(chuàng)新的外泌體疫苗,，該疫苗經(jīng)過(guò)Fc功能蛋白修飾,，利用DC（Dendritic Cell）來(lái)源的外泌體進(jìn)行工程化改造。當(dāng)氣管內(nèi)接種時(shí),，這種疫苗能夠穿透肺上皮細(xì)胞上的FcRn受體,，誘導(dǎo)產(chǎn)生高滴度的IgA抗體，并刺激組織駐留的記憶T細(xì)胞,，從而誘導(dǎo)出顯著的肺黏膜免疫應(yīng)答效果,。軍事醫(yī)學(xué)研究院鄭愛(ài)萍教授、邢昊楠博后,、貴州醫(yī)科大學(xué)高秀麗教授為共通訊作者,，貴州醫(yī)科大學(xué)碩士研究生孟繁為該文章第一作者。

與腸外疫苗相比,，黏膜疫苗具有潛在益處,，因?yàn)樗鼈兛稍诓≡w感染的主要部位觸發(fā)全身免疫保護(hù)和免疫應(yīng)答,。在本研究中，作者通過(guò)融合Fc和SARS-CoV-2受體結(jié)合域(RBD)與溶酶體相關(guān)膜蛋白2b (Lamp2b),，設(shè)計(jì)了一種新型嵌合蛋白Fc-Lamp2b-RBD(F-L-R),。將編碼融合蛋白的質(zhì)粒轉(zhuǎn)染DC2.4細(xì)胞后，外泌體的胞外區(qū)裝飾有Fc片段,，胞內(nèi)區(qū)裝飾有RBD片段,。Fc通過(guò)FcRn介導(dǎo)的跨細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)賦予外泌體良好的肺上皮傳遞能力，Lamp2b作為外泌體膜錨定物增加融合蛋白密度,，RBD在激活抗病毒免疫反應(yīng)中發(fā)揮重要作用,，作者通過(guò)使用基因工程技術(shù)修飾外泌體，假設(shè)外泌體將更有效地穿過(guò)上皮層,，從而引發(fā)更好的黏膜免疫反應(yīng),。

通過(guò)對(duì)不同修飾的外泌體誘導(dǎo)的免疫效應(yīng)的評(píng)估，作者深入了解了外泌體中Fc蛋白嵌合狀態(tài)對(duì)小鼠氣管內(nèi)給藥的影響,，以及不同接種方式引起的免疫應(yīng)答的差異,。當(dāng)通過(guò)氣管給藥時(shí)，F(xiàn)-L-R-Exo引起了強(qiáng)大的細(xì)胞免疫反應(yīng),，具有良好的穩(wěn)定性和較高的抗原負(fù)載能力,。此外，其在肺內(nèi)的滯留時(shí)間延長(zhǎng),，分布能力良好,，與商業(yè)化的LNPs相比，F(xiàn)-L-R-Exo被證明是一種更先進(jìn)的黏膜遞送系統(tǒng),。同時(shí),，通過(guò)氣管內(nèi)給藥可使F-L-R-Exo穿透FcRn肺上皮細(xì)胞受體,，從而激活黏膜免疫系統(tǒng),，誘導(dǎo)產(chǎn)生高滴度IgG抗體。這一過(guò)程還可觸發(fā)高滴度IgA抗體的產(chǎn)生,，激活額外的抗原呈遞細(xì)胞,，并刺激組織駐留的記憶T細(xì)胞，從而誘導(dǎo)全身免疫應(yīng)答,。

當(dāng)疫苗通過(guò)呼吸道黏膜接種時(shí),，能夠巧妙地觸發(fā)黏膜免疫應(yīng)答，這種應(yīng)答在黏膜區(qū)域生成強(qiáng)大的分泌型免疫球蛋白及組織常駐記憶細(xì)胞,，為身體構(gòu)建起一道堅(jiān)實(shí)的免疫屏障,。總之,，本研究創(chuàng)新性地提出了一種外泌體修飾方法,，即利用Fc蛋白進(jìn)行功能化修飾的F-L-R-Exo外泌體疫苗,。F-L-R-Exo被證實(shí)為一種先進(jìn)的黏膜疫苗，能夠穿透FcRn肺上皮細(xì)胞受體,，有效激活黏膜免疫系統(tǒng),，誘導(dǎo)產(chǎn)生高滴度的IgG和IgA抗體。在當(dāng)前情境下,，有效的疫苗接種依然至關(guān)重要,，通過(guò)吸入方式接種基于外泌體的工程化疫苗，不僅提升了疫苗接種的依從性,，還在激發(fā)針對(duì)SARS-CoV-2的預(yù)防性和中和性抗體應(yīng)答方面展現(xiàn)出了一定的臨床潛力,。

參考文獻(xiàn)：

Fc-empowered exosomes with superior epithelial layer transmission and lung distribution ability for pulmonary vaccination.Bioact. Mater2024 Sep 12:42:573-586. doi: 10.1016/j.bioactmat.2024.08.015.

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