天然產物是創(chuàng)新藥物研究的巨大寶庫,也是先導化合物的重要來源,。然而,，天然產物活性成分及其衍生物的新藥研究長期面臨化合物類藥性質差、口服生物利用度低和作用機制不明確等瓶頸問題,。

近日,，貴州醫(yī)科大學湯磊教授團隊研究成果在生物醫(yī)學材料領域權威期刊《Advanced Healthcare Materials》上發(fā)表,，為難溶性、口服吸收差的天然產物活性成分及其衍生物的成藥性開發(fā)提供了新思路,。

湯磊教授團隊利用脂質納米載體,，成功解決前期設計獲得的降糖活性分子DKS26（一種齊墩果酸衍生物）口服生物利用度極低這一難題。兩種脂質納米載體（脂質納米圓盤和脂質體）包載DKS26后均顯著提升其口服生物利用度,，在糖尿病模型鼠上顯示出良好的安全性和降糖作用,。構建的脂質納米載體僅增加腸上皮細胞對包載藥物的攝取和轉運，載體自身不進入血循環(huán),，有效避免了載體潛在的臨床不良反應（如臨床抗PEG預存抗體對體內載體安全性和有效性的影響）,。

相關研究成果以“Lipid-based nanocarriers enabled oral delivery of oleanolic acid derivative DKS26 for diabetes management”為題發(fā)表在生物醫(yī)學材料領域權威期刊《Advanced Healthcare Materials》（DOI: 10.1002/adhm.202300639，中科院1區(qū),，IF: 11.092）,。相關成果對改善類藥性差、口服生物利用度低的其他天然產物活性成分及其衍生物的成藥性具有借鑒作用,。

五環(huán)三萜類天然產物活性衍生物DKS26為湯磊教授團隊前期基于齊墩果酸結構改造得到的候選降糖藥物分子,，其在糖尿病模型鼠上的降糖活性與一線治療藥物二甲雙胍相當，且具有胰島和肝臟保護作用（Brit J Pharmacol., 2016, 174, 2912-2928; ZL201610383933.2 ）,。盡管化合物DKS26體內外降糖活性明確,，但其分子親脂性高、口服吸收極差,，嚴重影響了其深度臨床開發(fā),。

基于此,，湯磊教授團隊聯合復旦大學基礎醫(yī)學院占昌友教授團隊,，設計并制備了載藥DKS26的脂質納米圓盤（sND/DKS26）和脂質體（sLip/DKS26）兩種口服制劑，以改善其口服吸收,。與游離給藥DKS26相比（F：5.81%）,，兩種制劑的絕對口服生物利用度分別提高到29.47%（sND/DKS26）和37.25%（sLip/DKS26），極大地改善了化合物的口服吸收,，且長時間胃內給藥仍具有良好的生物安全性,。結果顯示，sND/DKS26和sLip/DKS26在劑量降低10倍（相對于游離DKS26）的條件下,，仍達到了與二甲雙胍相當的體內藥效影響,。

值得注意的是，近年大量研究表明各種PEG化的納米載體在反復給藥后會誘發(fā)anti-PEG抗體的產生,，后者通過補體激活引發(fā)一系列有害反應,，如藥物滲漏、加速血液清除和超敏反應,，這極大限制了PEG化納米制劑的療效,。然而,，本研究中的兩種脂質納米載體的口服吸收途徑成功地避免了與anti-PEG抗體相互作用后的一系列不良免疫反應。

該論文第一作者及第一通訊單位均為貴州醫(yī)科大學,，其中化學藥工程中心青年教師班玉娟為該論文第一作者,，張吉泉教授、湯磊教授及復旦大學占昌友教授為共同通訊作者,。該研究為難溶性,、口服吸收差的天然產物活性成分及其衍生物的成藥性開發(fā)提供了新思路，也為我省中藥民族藥的產業(yè)化開發(fā)與應用提供了借鑒和參考,。

注：研究得到國家自然科學基金（82060632, 22267003）,、貴州醫(yī)科大學優(yōu)秀青年人才計劃（[2022]102）及貴州醫(yī)科大學柔性人才計劃（RN21047）資助。

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