乳腺癌的發(fā)病率和死亡率日益升高,，已成為威脅人類生命健康的主要癌癥類型之一。癌癥的靶向治療具備精準(zhǔn),、可控,、毒副作用小等優(yōu)勢，其快速發(fā)展可為乳腺癌患者提供了更好的治療選擇,。由于乳腺癌的致病機制復(fù)雜,，當(dāng)前可用的小分子靶向藥物仍然非常有限。

哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）是PI3K-Akt-mTOR信號通路下游關(guān)鍵調(diào)控蛋白,，在細(xì)胞生長,、增殖、遷移,、代謝,、凋亡及自噬等生理過程中發(fā)揮重要作用，其異常激活與癌癥的發(fā)生與發(fā)展密切相關(guān),，特別是乳腺癌,。靶向mTOR激酶是近年來小分子抗腫瘤藥物研究的熱點，盡管取得了一些進展,，但迄今尚無小分子抑制劑上市,。由于PI3K相關(guān)激酶家族蛋白序列高度同源，使得開發(fā)選擇性mTOR激酶抑制劑面臨較大挑戰(zhàn),；同時低選擇性抑制帶來的非靶點相關(guān)副作用也引起研究人員極大的關(guān)注,。

近日，貴州醫(yī)科大學(xué)化學(xué)藥工程中心湯磊/張吉泉團隊在國際知名期刊《JournalofMedicinalChemistry》（IF:7.3,，藥物化學(xué)TOP1）上在線發(fā)表研究論文“Design,Synthesis,Formulation,andBioevaluationofTrisubstitutedTriazinesasHighlySelectivemTORInhibitorsfortheTreatmentofHumanBreastCancer”,。該研究采用基于結(jié)構(gòu)的藥物分子設(shè)計策略，以三期臨床候選藥物Gedatolisib（PT-1）為工具分子,，通過結(jié)構(gòu)改造篩選出高選擇性mTOR抑制劑PT-88,，該化合物具有較強的抗乳腺癌活性，有良好的臨床開發(fā)前景,。

湯磊/張吉泉團隊近年的主要研究方向之一是圍繞惡性腫瘤及其發(fā)病機制,，基于PI3K-Akt-mTOR信號通路開展創(chuàng)新藥物研究，取得了系列創(chuàng)新性成果（J.Med.Chem.,2016,59,7268-7274;Eur.J.Med.Chem.,2020,204,112637;Eur.J.Med.Chem.,2022,229,114055;Bioorg.Chem.,2023,140,106781;Eur.J.Med.Chem.,2023,260115754.）,。近期,，該團隊以泛PI3K/mTOR抑制劑PT-1作為工具分子，根據(jù)PI3Ks及mTOR蛋白序列上關(guān)鍵殘基的不同,，開展理性藥物分子設(shè)計,，經(jīng)過兩輪構(gòu)效關(guān)系研究最終發(fā)現(xiàn)了高活性mTOR抑制劑PT-88（IC50：1.2nM）,。激酶譜測試顯示（196種激酶），PT-88專一性地結(jié)合mTOR,，顯示出極高的選擇性,。研究進一步通過分子動力學(xué)（MD）、關(guān)鍵殘基自由能分解及丙氨酸掃描突變等技術(shù)對PT-88的分子結(jié)合模式進行了分析,。

化合物PT-88對乳腺癌細(xì)胞株MCF-7具有較好的選擇性和抗增殖活性（0.74μM）,，通過細(xì)胞克隆形成、劃痕,、周期阻滯,、凋亡、自噬及信號通路抑制等實驗考察了化合物的抗腫瘤機制,。為改善優(yōu)選化合物的藥動學(xué)性質(zhì),，課題組與復(fù)旦大學(xué)占昌友教授課題組合作，制備了PT-88及陽性對照PT-1的脂質(zhì)納米圓盤制劑（sND/PT-88和sND/PT-1）,。結(jié)果顯示,，成制劑后PT-88的血漿暴露量提高了近10倍，半衰期及最大血藥濃度均顯著改善,。值得注意的是,，制劑同時極大地提升了化合物的體內(nèi)耐受劑量（MTD）。BALB/c裸鼠藥效學(xué)研究顯示,，20mg/kg劑量給藥后（i.v.,QOD′10）,，sND/PT-88給藥組的腫瘤生長抑制率（TGI）達(dá)到64.1%，顯著優(yōu)于sND/PT-1（55.9%）及游離藥物PT-88組（45.6%）,，且具有較好的體內(nèi)安全性,。

該研究通過基于結(jié)構(gòu)的藥物分子設(shè)計策略，成功篩選出高活性與選擇性mTOR抑制劑PT-88,，化合物已獲發(fā)明專利授權(quán)保護（ZL202210435526.7）,。研究為基于mTOR激酶的創(chuàng)新藥物研究提供了新的工具分子，也為候選藥物分子進入臨床評價提供了新的研究范式,。

本研究由湯磊/張吉泉教授團隊,、復(fù)旦大學(xué)占昌友教授團隊以及華南理工大學(xué)王領(lǐng)教授團隊共同完成。碩士生孫琪雯為論文第一作者,，王領(lǐng),、湯磊、占昌友,、張吉泉為論文共同通訊作者,。該研究得到了國家自然科學(xué)基金（82060625,22267003）、貴州省自然科學(xué)基金（ZK[2023]305）,，貴州省優(yōu)秀青年科技人才計劃（YQK[2023]030）,、貴州醫(yī)科大學(xué)優(yōu)秀青年人才計劃（[2022]102）及貴州醫(yī)科大學(xué)柔性人才計劃（RN21047）等基金資助,。

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