貴州醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院張春林、馮建團(tuán)隊(duì)的青年教師何美娜主導(dǎo)完成的研究論文《Black Phosphorus Nanosheets Protect Neurons by Degrading Aggregative α-syn and Clearing ROS in Parkinson's Disease》,,近日發(fā)表于材料學(xué)國(guó)際頂級(jí)期刊Advanced Materials(IF:29.4),。該研究報(bào)道了黑磷納米片降解α-syn蛋白聚集、清除ROS保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞改善帕金森病的機(jī)制,。

帕金森?。≒D)是中老年人中第二常見(jiàn)的神經(jīng)退行性疾病。其主要病理表現(xiàn)為黑質(zhì)多巴胺(DA)能神經(jīng)元變性,、壞死和錯(cuò)誤折疊α-突觸核蛋白(α-syn)聚集形成路易小體,。目前,PD的藥物治療策略主要集中在補(bǔ)充DA能神經(jīng)元變性,、壞死引發(fā)的多巴胺分泌不夠,,緩解臨床癥狀,但該策略不會(huì)延緩疾病的進(jìn)展,,并存在副作用,。因此,迫切需要開(kāi)發(fā)新的策略來(lái)提高PD治療的特異性和療效,。
α-syn錯(cuò)誤折疊和聚集是帕金森病的主要致病事件,。過(guò)表達(dá)、基因突變都會(huì)造成α-syn蛋白異常聚集,,形成神經(jīng)毒性的α-syn纖維,。聚集的α-syn纖維可誘導(dǎo)線粒體功能障礙,促進(jìn)活性氧(ROS)的產(chǎn)生,,擾亂泛素蛋白酶體,、自噬等降解系統(tǒng),從而導(dǎo)致多巴胺神經(jīng)元死亡,。反之,,線粒體的損傷,、ROS的產(chǎn)生、降解系統(tǒng)障礙又會(huì)促進(jìn)α-syn蛋白的聚集,。這兩個(gè)過(guò)程形成了惡性循環(huán),,加劇多巴胺能神經(jīng)元的功能喪失。因此,,α-syn聚集,、ROS過(guò)載是干預(yù)PD的一個(gè)重要靶點(diǎn)。
該團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)新型二維納米材料-黑磷納米片(BPNSs),,可有效地穿過(guò)血腦屏障(BBB),,保護(hù)多巴胺能神經(jīng)元,改善PD癥狀,,但其作用機(jī)制不清楚,。進(jìn)一步的機(jī)制研究利用多種模型,諸如α-syn體外共培養(yǎng)模型,、多種PD細(xì)胞模型,、線蟲(chóng)模型和PD轉(zhuǎn)基因小鼠模型,探究BPNSs對(duì)PD神經(jīng)保護(hù)作用的細(xì)胞,、分子機(jī)制,。首先在體外模型中發(fā)現(xiàn)BPNSs可以直接結(jié)合α-syn纖維,并通過(guò)范德華力觸發(fā)其降解,。其次,,BPNSs可激活自噬,降解α-syn聚集蛋白,,維持α-syn穩(wěn)態(tài),。此外,BPNSs還可以顯著改善線粒體功能障礙,,降低胞質(zhì),、線粒體內(nèi)ROS水平,挽救神經(jīng)元死亡和突觸喪失,。最后,,在MPTP誘導(dǎo)的PD小鼠模型和hA53T α-syn轉(zhuǎn)基因PD小鼠中觀察到BPNSs穿透血腦屏障,阻止多巴胺神經(jīng)元的丟失,,減輕DA依賴的行為障礙,。總之,,該研究表明BPNSs具有作為PD臨床治療的新型納米藥物的潛力,。

圖示BPNSs在細(xì)胞、線蟲(chóng)和小鼠帕金森病模型中的神經(jīng)保護(hù)作用示意圖
A.BPNSs穿過(guò)血腦屏障示意圖。B.BPNSs在線蟲(chóng)模型中的神經(jīng)保護(hù)作用,。C.BPNSs降解α-syn聚集以及清除ROS保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞改善帕金森疾病的分子機(jī)制,。
基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院張春林教授和馮建教授為該文章的共同通訊作者,基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院何美娜副教授,、在讀博士研究生張祥明,、冉霞講師為文章的并列第一作者?;A(chǔ)醫(yī)學(xué)院多名師生參與該研究,。貴州醫(yī)科大學(xué)分子醫(yī)學(xué)工程研究中心和基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)科學(xué)研究中心提供了儀器和技術(shù)支持。該研究受多項(xiàng)國(guó)家自然科學(xué)基金資助,,也是該校近年來(lái)圍繞“雙一流”內(nèi)涵建設(shè),,持續(xù)完善創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)和優(yōu)秀青年科技人才政策體系的成果之一。
何美娜博士是貴州醫(yī)科大學(xué)引進(jìn)的博士青年人才,,入選學(xué)校優(yōu)秀青年人才培養(yǎng)計(jì)劃,。主要研究方向?yàn)槁殉补δ茉缢ァ⑴两鹕〉臋C(jī)制及靶向治療,。先后承擔(dān)國(guó)家自然科學(xué)基金青年基金、地區(qū)基金,、中國(guó)博士后面上基金及省科技廳項(xiàng)目等,;在Science Bulletin(IF:18.9,中科院一區(qū)),、Cell death and disease(IF:9.0,,中科院一區(qū))、Aging cell(IF:7.8,,中科院一區(qū)),、Cellular And Molecular Life Sciences(CMLS)(IF:8.7,中科院二區(qū))等學(xué)術(shù)期刊上發(fā)表多篇研究論文,;授權(quán)國(guó)家發(fā)明專利1項(xiàng),。
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