近日,，貴州醫(yī)科大學高秀麗教授聯(lián)合軍事醫(yī)學研究院鄭愛萍教授在《Bioactive Materials》雜志上發(fā)表了題為“Fc-empowered exosomes with superior epithelial layer transmission and lung distribution ability for pulmonary vaccination”的研究論文,，該論文鑒于黏膜屏障的保護性質(zhì)及其外泌體獨特的生物活性，對黏膜疫苗的策略進行了具體定制,，通過肺部吸入的方式進行接種疫苗,，間接增加了疫苗接種的依從性，并為未來潛在的流行性傳染疾病疫苗研發(fā)提供了新策略,?！禕ioactive Materials》為中科院一區(qū)期刊，影響因子為18.0,。
新生兒Fc受體（FcRn）作為細胞膜上的IgG Fc部分受體,，以pH依賴的方式結合并保護IgG轉(zhuǎn)胞吞于肺上皮，有效阻止其溶酶體降解,，從而增長IgG的體內(nèi)半衰期,，并積極參與IgG的轉(zhuǎn)運、維持及代謝過程,。近年來,，F(xiàn)c融合蛋白(免疫球蛋白分子的晶體可溶性碎片部分)通過將Fc片段與目標蛋白融合，因其能賦予新特性并增強穩(wěn)定性和半衰期,，而得到廣泛應用,。在此背景下，本文介紹了一種創(chuàng)新的外泌體疫苗,，該疫苗經(jīng)過Fc功能蛋白修飾,，利用DC（Dendritic Cell）來源的外泌體進行工程化改造,。當氣管內(nèi)接種時，這種疫苗能夠穿透肺上皮細胞上的FcRn受體,，誘導產(chǎn)生高滴度的IgA抗體,，并刺激組織駐留的記憶T細胞，從而誘導出顯著的肺黏膜免疫應答效果,。軍事醫(yī)學研究院鄭愛萍教授,、邢昊楠博后、貴州醫(yī)科大學高秀麗教授為共同通訊作者,，貴州醫(yī)科大學碩士研究生孟繁為該文章第一作者,。
與腸外疫苗相比，黏膜疫苗具有潛在益處,，因為它們可在病原體感染的主要部位觸發(fā)全身免疫保護和免疫應答,。在本研究中，作者通過融合Fc和SARS-CoV-2受體結合域(RBD)與溶酶體相關膜蛋白2b (Lamp2b),，設計了一種新型嵌合蛋白Fc-Lamp2b-RBD(F-L-R),。將編碼融合蛋白的質(zhì)粒轉(zhuǎn)染DC2.4細胞后，外泌體的胞外區(qū)裝飾有Fc片段,，胞內(nèi)區(qū)裝飾有RBD片段,。Fc通過FcRn介導的跨細胞轉(zhuǎn)運賦予外泌體良好的肺上皮傳遞能力,，Lamp2b作為外泌體膜錨定物增加融合蛋白密度,，RBD在激活抗病毒免疫反應中發(fā)揮重要作用，作者通過使用基因工程技術修飾外泌體,，假設外泌體將更有效地穿過上皮層,，從而引發(fā)更好的黏膜免疫反應。
通過對不同修飾的外泌體誘導的免疫效應的評估,，作者深入了解了外泌體中Fc蛋白嵌合狀態(tài)對小鼠氣管內(nèi)給藥的影響,，以及不同接種方式引起的免疫應答的差異。當通過氣管給藥時,，F(xiàn)-L-R-Exo引起了強大的細胞免疫反應,，具有良好的穩(wěn)定性和較高的抗原負載能力。此外,，其在肺內(nèi)的滯留時間延長,，分布能力良好，與商業(yè)化的LNPs相比,，F(xiàn)-L-R-Exo被證明是一種更先進的黏膜遞送系統(tǒng),。同時，通過氣管內(nèi)給藥可使F-L-R-Exo穿透FcRn肺上皮細胞受體,，從而激活黏膜免疫系統(tǒng),，誘導產(chǎn)生高滴度IgG抗體,。這一過程還可觸發(fā)高滴度IgA抗體的產(chǎn)生，激活額外的抗原呈遞細胞,，并刺激組織駐留的記憶T細胞,，從而誘導全身免疫應答。
當疫苗通過呼吸道黏膜接種時,，能夠巧妙地觸發(fā)黏膜免疫應答,，這種應答在黏膜區(qū)域生成強大的分泌型免疫球蛋白及組織常駐記憶細胞，為身體構建起一道堅實的免疫屏障,?？傊狙芯縿?chuàng)新性地提出了一種外泌體修飾方法,，即利用Fc蛋白進行功能化修飾的F-L-R-Exo外泌體疫苗,。F-L-R-Exo被證實為一種先進的黏膜疫苗，能夠穿透FcRn肺上皮細胞受體,，有效激活黏膜免疫系統(tǒng),，誘導產(chǎn)生高滴度的IgG和IgA抗體。在當前情境下,，有效的疫苗接種依然至關重要,，通過吸入方式接種基于外泌體的工程化疫苗，不僅提升了疫苗接種的依從性,，還在激發(fā)針對SARS-CoV-2的預防性和中和性抗體應答方面展現(xiàn)出了一定的臨床潛力,。
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