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我校湯磊,、張吉泉團(tuán)隊(duì)在靶向抗腫瘤藥物研究方面取得新進(jìn)展

日期:2024-04-26 作者:張吉泉 來源:貴州省化學(xué)合成藥物研發(fā)利用工程技術(shù)研究中心 編輯:黨委宣傳部 陳祥貴 點(diǎn)擊:

乳腺癌的發(fā)病率和死亡率日益升高,已成為威脅人類生命健康的主要癌癥類型之一,。癌癥的靶向治療具備精準(zhǔn),、可控、毒副作用小等優(yōu)勢,,其快速發(fā)展可為乳腺癌患者提供了更好的治療選擇,。由于乳腺癌的致病機(jī)制復(fù)雜,當(dāng)前可用的小分子靶向藥物仍然非常有限,。

哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)是PI3K-Akt-mTOR信號通路下游關(guān)鍵調(diào)控蛋白,,在細(xì)胞生長、增殖,、遷移,、代謝、凋亡及自噬等生理過程中發(fā)揮重要作用,,其異常激活與癌癥的發(fā)生與發(fā)展密切相關(guān),,特別是乳腺癌,。靶向mTOR激酶是近年來小分子抗腫瘤藥物研究的熱點(diǎn),盡管取得了一些進(jìn)展,,但迄今尚無小分子抑制劑上市,。由于PI3K相關(guān)激酶家族蛋白序列高度同源,使得開發(fā)選擇性mTOR激酶抑制劑面臨較大挑戰(zhàn),;同時(shí)低選擇性抑制帶來的非靶點(diǎn)相關(guān)副作用也引起研究人員極大的關(guān)注,。

近日,我?;瘜W(xué)藥工程中心湯磊/張吉泉團(tuán)隊(duì)在國際知名期刊《Journal of Medicinal Chemistry》(IF: 7.3,藥物化學(xué)TOP1)上在線發(fā)表研究論文“Design, Synthesis, Formulation, and Bioevaluation of Trisubstituted Triazines as Highly Selective mTOR Inhibitors for the Treatment of Human Breast Cancer”,。該研究采用基于結(jié)構(gòu)的藥物分子設(shè)計(jì)策略,,以三期臨床候選藥物Gedatolisib(PT-1)為工具分子,通過結(jié)構(gòu)改造篩選出高選擇性mTOR抑制劑PT-88,,該化合物具有較強(qiáng)的抗乳腺癌活性,,有良好的臨床開發(fā)前景。

湯磊/張吉泉團(tuán)隊(duì)近年的主要研究方向之一是圍繞惡性腫瘤及其發(fā)病機(jī)制,,基于PI3K-Akt-mTOR信號通路開展創(chuàng)新藥物研究,,取得了系列創(chuàng)新性成果(J. Med. Chem.,2016, 59, 7268-7274;Eur. J. Med. Chem.,2020, 204, 112637;Eur. J. Med. Chem.,2022,229, 114055;Bioorg. Chem.,2023, 140, 106781;Eur. J. Med. Chem.,2023,260 115754.)。近期,,該團(tuán)隊(duì)以泛PI3K/mTOR抑制劑PT-1作為工具分子,,根據(jù)PI3Ks及mTOR蛋白序列上關(guān)鍵殘基的不同,開展理性藥物分子設(shè)計(jì),,經(jīng)過兩輪構(gòu)效關(guān)系研究最終發(fā)現(xiàn)了高活性mTOR抑制劑PT-88(IC50:1.2 nM),。激酶譜測試顯示(196種激酶),PT-88專一性地結(jié)合mTOR,,顯示出極高的選擇性,。研究進(jìn)一步通過分子動力學(xué)(MD)、關(guān)鍵殘基自由能分解及丙氨酸掃描突變等技術(shù)對PT-88的分子結(jié)合模式進(jìn)行了分析,。

化合物PT-88對乳腺癌細(xì)胞株MCF-7具有較好的選擇性和抗增殖活性(0.74μM),,通過細(xì)胞克隆形成、劃痕,、周期阻滯,、凋亡、自噬及信號通路抑制等實(shí)驗(yàn)考察了化合物的抗腫瘤機(jī)制,。為改善優(yōu)選化合物的藥動學(xué)性質(zhì),,課題組與復(fù)旦大學(xué)占昌友教授課題組合作,制備了PT-88及陽性對照PT-1的脂質(zhì)納米圓盤制劑(sND/PT-88和sND/PT-1),。結(jié)果顯示,,成制劑后PT-88的血漿暴露量提高了近10倍,,半衰期及最大血藥濃度均顯著改善。值得注意的是,,制劑同時(shí)極大地提升了化合物的體內(nèi)耐受劑量(MTD),。BALB/c裸鼠藥效學(xué)研究顯示,20 mg/kg劑量給藥后(i.v., QOD′10),,sND/PT-88給藥組的腫瘤生長抑制率(TGI)達(dá)到64.1%,,顯著優(yōu)于sND/PT-1(55.9%)及游離藥物PT-88組(45.6%),且具有較好的體內(nèi)安全性,。

該研究通過基于結(jié)構(gòu)的藥物分子設(shè)計(jì)策略,,成功篩選出高活性與選擇性mTOR抑制劑PT-88,化合物已獲發(fā)明專利授權(quán)保護(hù)(ZL202210435526.7),。研究為基于mTOR激酶的創(chuàng)新藥物研究提供了新的工具分子,,也為候選藥物分子進(jìn)入臨床評價(jià)提供了新的研究范式。

本研究由湯磊/張吉泉教授團(tuán)隊(duì),、復(fù)旦大學(xué)占昌友教授團(tuán)隊(duì)以及華南理工大學(xué)王領(lǐng)教授團(tuán)隊(duì)共同完成,。碩士生孫琪雯為論文第一作者,王領(lǐng),、湯磊,、占昌友、張吉泉為論文共同通訊作者,。該研究得到了國家自然科學(xué)基金(82060625, 22267003),、貴州省自然科學(xué)基金(ZK[2023]305),貴州省優(yōu)秀青年科技人才計(jì)劃(YQK[2023]030),、貴州醫(yī)科大學(xué)優(yōu)秀青年人才計(jì)劃([2022]102)及貴州醫(yī)科大學(xué)柔性人才計(jì)劃(RN21047)等基金資助,。

原文鏈接:https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.4c00173

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